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研究发现p38α在白色脂肪米色化过程中的功能与作用机制

文章来源:上海营养与健康研究院    发布时间:2018-07-11  【字号:      】

  511日,国际学术期刊PLoS Biology 在线发表了千亿国际|官网上海营养与健康研究院应浩研究组的最新研究成果Metabolic benefits of inhibition of p38α in white adipose tissue in obesity。该研究发现促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族成员p38α通过影响PKA/CREB/UCP-1信号通路,调控白色脂肪组织的米色化过程并进一步影响能量代谢的状态。

    褐色脂肪中线粒体含量丰富,解偶联蛋白UCP1高表达,对机体的能量代谢和产热活动至关重要。在低温刺激条件下,小鼠皮下白色脂肪中会出现米色脂肪细胞(beige adipocytes),即白色脂肪的米色化过程。米色脂肪细胞具有褐色脂肪类似的产热功能,可促进能量消耗。白色脂肪米色化后,能量代谢增加,对整个机体的代谢有改善作用,并且能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖形成。

  p38MAPK家族成员中重要的应激激活蛋白,属于丝氨酸/苏氨酸激酶。p38的磷酸化激活主要通过MAP3K/MKK/MAPK的三级激酶链连锁反应,其激活位点的去磷酸化主要通过磷酸酶来进行。p38包括α,β,γ和δ四种亚型,各自的分布具有组织特异性。其中,p38α在全身各组织广泛表达,是肝脏、脂肪等组织表达的主要亚型。应浩课题组的前期研究发现,在肝脏中p38α能够调控糖异生过程(Jing Y, Liu W and et al. Journal of Hepatology 2014)。但是在脂肪中,p38α对能量代谢的作用并未得到系统的研究。

  在这项最新的研究中,博士研究生张圣洁等人在研究员应浩的指导下,发现脂肪组织特异敲除p38α后小鼠的体重减轻,但是体温维持能力以及褐色脂肪产热功能基本不受影响。而在低温环境下,白色脂肪p38α缺失后能够观察到米色脂肪细胞比对照明显增多,米色化活动加剧。在β肾上腺素受体激动剂CL316,243的刺激下,脂肪组织p38α缺失的小鼠能量消耗显著增加。通过基因敲除小鼠和抑制剂定点注射两种手段,发现p38α缺失或活性受损后能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖以及db/db小鼠体重的上升。通过一系列体外水平实验,发现p38α缺失后在白色脂肪细胞中PKA以及CREB的活性同时上调,促进UCP1的转录表达,细胞的米色化进程加快,能量消耗增加。

  该研究首次阐明了p38α在白色脂肪米色化过程中的功能,进一步揭示了白色脂肪细胞米色化的具体机制。为将脂肪组织p38α作为靶点,研发治疗肥胖等代谢性疾病的药物提供了理论依据。

  该研究得到上海营养与健康研究院技术平台、中科院上海药物研究所研究员黄锐敏和彭程远以及中科院上海有机化学研究所研究员汤文军的大力支持和帮助。该课题得到国家科技部(2016YFA05001022016YFC1304905)、国家基金委(3152501231600954313711898157076881471016)以及中科院科研基金(XDA12040324XDA12020108)的支持。

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(责任编辑:叶瑞优)

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