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研究发现m6A修饰增强长时记忆形成效率

文章来源:遗传与发育生物学研究所   发布时间:2018-10-11  【字号:     】  

  长时记忆的形成是哺乳动物适应环境变化、智力发展所必需的,对于人类社会活动尤其重要。虽然以往研究已经揭示了一些与记忆形成相关的基因,但关于记忆形成效率的调控因素与机制仍然未知。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是哺乳动物细胞中mRNA上最为普遍的修饰,自2012年以来逐渐受到广泛关注。已有多项研究表明m6A是哺乳动物胚胎发育和多种组织器官形成所必须的,并且参与肿瘤发生等多种重要生物过程调控,但尚不明确m6A是否参与了记忆形成调控。
  千亿国际-qy98千亿国际-千亿国际 www.qy82.vip【官方授权】遗传与发育生物学研究所王秀杰研究组联合千亿国际-qy98千亿国际-千亿国际 www.qy82.vip【官方授权】北京基因组研究所杨运桂研究组利用胚后敲除Mettl3(m6A甲基转移酶)的小鼠模型系统研究了m6A修饰在成体动物高级神经系统中的功能。利用多种动物行为学检测并结合突变-回补等实验发现:m6A水平正向调控了小鼠的长时记忆能力,成体海马体神经细胞中缺失或增加m6A修饰(敲除或过表达METTL3)的小鼠分别表现出明显的长时记忆能力下降或上升。除长时记忆能力受损外,这些m6A缺失小鼠的生理状态、大脑结构、运动能力、探索行为、趋触性、焦虑水平甚至短时记忆能力均未受到影响。有意思的是,在给予足够训练的前提下,上述由m6A丰度决定的学习能力差异消失,所有小鼠达到了同样的学习效果。说明通过METTL3调节m6A丰度可以影响小鼠学习速度的快慢,但缺失m6A虽然导致长时记忆形成变慢,但在给予足够训练的前提下,并不影响最终记忆效果。机制方面,m6A缺失并不影响神经元的基本电生理特征以及突触短时程可塑性(short-term plasticity),而是减弱了突触长时程增强效应(long-term potentiation)。虽然m6A修饰在学习过程中动态变化,但被修饰基因的mRNA丰度并不受m6A影响。进一步研究发现,m6A修饰正向调控了神经元兴奋状态下特异表达基因的翻译效率,从而影响了动物的长时记忆形成。
  研究进一步发现,野生型小鼠的水迷宫学习能力与其海马体的本底METTL3蛋白丰度呈现中度正相关的关系,能在短期内完成水迷宫测试的小鼠的海马体内METTL3蛋白丰度要显著高于不能完成测试的小鼠,提示m6A修饰丰度的差异可能是造成个体学习能力差异的原因之一。值得关注的是,上述差异在长期训练后的行为学表现分组中并不存在,说明记忆能力的差异可以被多次学习巩固所弥补。由此可见,“勤能补拙”具有生物机制方面的合理性。
  该成果于10月8日在线发表于Cell Research杂志上(DOI:10.1038/s41422-018-0092-9)。王秀杰组博士生张泽宇、副研究员王猛为该论文的共同第一作者,王秀杰与杨运桂为共同通讯作者。该研究得到科技部、国家自然科学基金委和qy98千亿国际战略先导专项的资助。
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    图:METTL3催化的m6A修饰增强长时记忆形成。增加学习训练强度可以弥补个体间m6A差异导致的学习能力差异。



(责任编辑:叶瑞优)

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